Hubungan Sasuke dan Sakura dimulai sejak masa kecil di Akademi Ninja Konoha. Sakura langsung terpesona oleh Sasuke yang tampan, dingin, dan berbakat, meski ia selalu menolak perhatiannya dengan sikap acuh bahkan kasar. Ketertarikan Sakura tidak pernah pudar, bahkan ketika Sasuke memilih meninggalkan Konoha untuk mencari kekuatan gelap demi balas dendam pada Itachi, Sakura berusaha menghentikannya dengan mengungkapkan perasaannya. Namun, Sasuke justru memukulnya hingga pingsan dan pergi tanpa penyesalan. Di kemudian hari, Sasuke bahkan sempat mencoba membunuh Sakura saat mereka bertemu kembali. Meski diperlakukan dengan buruk, Sakura tetap setia dan terus menunggu perubahan sikap Sasuke.
Setelah peristiwa Perang Ninja Keempat, Sasuke perlahan menunjukkan usaha untuk memperbaiki kesalahannya. Ia mulai menerima keberadaan Sakura dalam hidupnya, meski dengan caranya sendiri. Dalam arc Boruto, terlihat Sasuke berusaha menjadi suami dan ayah yang lebih baik - seperti saat ia melindungi Sakura dari ancaman, atau menunjukkan perhatian kecil meski tetap jarang di rumah karena misi-misinya. Meski tidak dramatis, usaha-usaha kecil ini menunjukkan perubahan sikap Sasuke.